我们知道，随着年龄增长，人类的衰老会伴随着一系列疾病的发生，比如动脉粥样硬化、代谢综合征、癌症等。

这些“老年病”通常是长期慢性炎症发展而来，也就是说，体内的长期炎症反应促使并加速了机体衰老，甚至这也是大脑老化的重要原因。

早有研究证实，与年龄相关的认知功能减退就与阿尔兹海默症（俗称老年痴呆）发病率息息相关。

因此，如何缓解与年龄相关的认知功能衰退成为了一项十分重要的研究，那么，导致衰老的慢性炎症到底是如何产生的？一直以来尚无答案，而近日，斯坦福大学医学院的科学家们终于找到了原因，并将新的发现发表于《Nature》杂志。

科学家指出，影响大脑老化、认知衰退的一个关键因素竟然是巨噬细胞——一种与炎症有关的免疫细胞，在用药物帮助巨噬细胞补充能量后，竟能提升老年小鼠的记忆力等认知能力。

该项研究还提出了导致年龄相关性认知衰退的一些关键变化，并指出这种症状可能不是永久性的，逆转衰老是完全可以实现的！

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巨噬细胞周围的免疫反应，与衰老有关

既然衰老是持续性促炎症反应发展而来，那么找到抑制炎症发展的关键就能有效控制炎症，延缓衰老，避免认知能力下降。

我们都知道，免疫细胞是保护人体不受外界侵扰的健康屏障。

在众多免疫细胞中，它们各司其职，抵抗病原体，保护身体健康，比如我们熟知的自然杀伤NK细胞，是抗击病原体的首道屏障，T细胞是抗击肿瘤细胞的最强“杀手”，巨噬细胞是有效吞噬病原体的主力。

而在这项研究中，科学家们在衰老小鼠模型中，印证了巨噬细胞的另一个功能，逆转衰老的潜力！

他们发现了一种主要的炎症调节因子——前列腺素E2（PGE2），其信号传递的增加将导致髓系细胞的新陈代谢被抑制。

△ 抑制EP2受体可防止老年小鼠的认知衰退

通过研究发现，与35岁以下的年轻人相比，65岁以上的老年人，其巨噬细胞合成了更多的促炎性激素前列腺素E2（PGE2）。这一结果同样在实验动物中反映了出来：比较不同年龄的小鼠，无论是在大脑还是身体其他部位，老年小鼠的巨噬细胞产生了更大量的PGE2。

△ 电镜图片显示，老年小鼠的巨噬细胞中，负责能量生产的线粒体（箭头所示）在数量和密度上都与年轻小鼠不同，并且这种异常与细胞的EP2受体有关

进一步的研究表明，在衰老的巨噬细胞和小胶质细胞中，前列腺素E2（PGE2）通过其EP2受体向机体发出信号，促进葡萄糖转化为糖原，并减少葡萄糖的流动和线粒体呼吸——这将导致能量供应不足，进而驱动了不适应的促炎症反应。

更重要的是，由于衰老的巨噬细胞更依赖葡萄糖作为主要燃料来源，导致老年个体的促炎症反应更为强烈。

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逆转炎性反应，老年小鼠认知能力提升了

研究发现，在老年人和老年小鼠的巨噬细胞表面，有着大量EP2受体，远远超过年轻同类的巨噬细胞。

那么，巨噬细胞的这些变化是不是造成老年认知衰退的重要原因呢？

为了验证它们的关系，研究小组使用了两种实验性药物来干扰PGE2与EP2结合，起到抑制信号通路的作用。在培养的人类巨噬细胞中，这些药物可以让老化的巨噬细胞重返年轻，像年轻细胞一样重新代谢葡萄糖，逆转炎性状态。

而在给老年小鼠使用了这些药物后，小鼠全身和大脑的炎症也随之减轻，并且，这些老年小鼠的海马突触可塑性和空间记忆均得到改善！

△ 抑制老化巨噬细胞的PGE2-EP2信号通路，改善能量代谢，减少炎症并恢复了小鼠的认知能力

这项研究证实了，通过阻断巨噬细胞的EP2信号通路，足以恢复老年小鼠的认知能力，实现衰老的逆转！

尽管大脑又血脑屏障保护，药物分子很难穿透，但即便只是抑制外周的免疫信号，也会影响大脑，足以改善老年小鼠的认知。

这些新的发现表明，年龄增长引起的大脑功能衰退或许并不是永久性无法逆转的，通过有效的抑制免疫细胞信号，完全可以实现逆转！

相信随着科学家们对免疫细胞越来越深入的探索，人类在抵抗衰老，提高认知能力，抵御疾病甚至癌症上，都能取得新的进展与成绩，这样的未来或许已经不太遥远。

参考资料：

Paras Minhas et al., (2021) Restoring metabolism of myeloid cells reverses cognitive decline in ageing. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-03160-0