探索干细胞抗衰之路，它是如何“守护青春”的？

从古代帝王的不老仙丹，到现代百姓的养颜偏方，返老还童抑或长生不老一直是人类亘古不变的追求，就连科学家也不遗余力地研究着“向天再借五百年”的方法，在这些研究中我们总是能看到干细胞的身影，那么干细胞和衰老究竟有什么关系，它是否是开启逆生长的一把钥匙呢？

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衰老之谜—干细胞随年龄增长活性和再生能力降低：

头发变白、牙齿脱落、皱纹出现……这是我们看得见的衰老，而内脏器官机能的衰退、反应迟钝、记性变差、抵抗力减弱……这是我们看不见的衰老。人体衰老所表现的组织器官结构退行性变和机能降低，其本质是细胞衰减，而细胞的衰减又主要由干细胞衰减所致。

人可以活到100 岁或更长，而单个体细胞往往没有那么长的寿命，例如，上皮细胞每28天更换一次，肠黏膜细胞每2-3天就要换一次。机体成熟体细胞会因衰老或受伤死亡，需要随时产生它们的替代品，而干细胞就是这些替代品的来源。它们在人体发育过程中，会长期保持自己的幼稚状态和分化潜能，当受到一些特殊的理化刺激时，才会活跃起来，开始增殖和分化，变成机体需要的细胞类型，发挥应有的作用。这就好像是一些隐藏在成人群里的小孩子，平时静静的待在那里，一旦身体需要，就可以迅速变多、长大，成为大人，与别的大人一样工作。

因此，抗衰老的策略应考虑从整体水平改善功能,设法增加干细胞的数量，提高干细胞的自我更新和分化能力，活化体内休眠的干细胞是有效的方法。为此，通过干细胞移植抗衰老的治疗，可以提高整体的细胞再生能力，通过细胞再生、繁殖恢复组织和器官的正常生理功能，才能从根本上抑制衰老，延长生命时间，真正达到抗衰老的目的。

三种最理想的细胞来源

大量研究发现，存在于机体整个生命过程中的干细胞具有抗氧化、抗皱、促进伤口愈合等功能[1]。最直接的证据是，真皮多能干细胞（Dermal multipotent stem cells，DMSCs）通过提高I型胶原蛋白水平、增加皮肤厚度防止皮肤老化[2]，并可与真皮干细胞（Dermal stem cells，DSCs）共同作用增加皮肤前体细胞的数量及表皮再生能力。而可用于抗衰老的外源成体干细胞主要包括脂肪干细胞、骨髓间充质干细胞和妊娠组织来源的间充质干细胞。

01 脂肪干细胞

脂肪干细胞可分化成骨骼、脂肪、心肌、神经等多种组织，同时释放重要的生长因子、细胞因子来促进伤口愈合、调节炎症反应、减少瘢痕形成和抗衰老[3]。

在抗衰老应用中，脂肪干细胞不仅可以作为填充剂，还可成为永久性的再生剂，其分化能力强，因而抗衰老效果明显，疗效持久。脂肪间充质干细胞的移植对改善面部肌肉萎缩和面部脂溢患者的症状效果明显，其与透明质酸的联合使用还能实现光老化皮肤的修复[4]。

方便实现自体移植则是脂肪干细胞抗衰老应用的无可替代的优势，使用过程中几乎不存在安全性问题。

02 骨髓间充质干细胞

骨髓间充质干细胞已作为疾病或损伤组织再生的有力工具[5]，用于软骨细胞、成骨细胞、脂肪细胞、神经元细胞等的潜在分化。抗衰老方面，动物实验表明[6]，胎鼠源骨髓间充质干细胞能有效延缓小鼠衰老进程，使小鼠存活时间明显延长，细胞移植3个月后小鼠皮肤、心脏、肾脏、肺脏、结肠等器官的衰老程度均低于对照组。

03 妊娠组织来源的间充质干细胞

作为基于细胞的组织再生疗法的重要实现手段，这种外源性间充质干细胞的移植对减少瘢痕、促进组织再生的作用已在模型动物或临床试验中得以显现[7]。有研究证实，胎膜来源的间充质干细胞的移植可以刺激心肌细胞增殖，修复心肌梗死患者受损的心脏[8]。其还能够改善亚急性衰老模型小鼠血清过氧化氢酶（Catalase，CAT）及SOD活性、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）含量等衰老指标的水平[9]。

值得注意的是，脐血/脐带中干细胞具有无肿瘤污染、增殖能力强、采集方便、免疫活性低、对供者无不利影响等优点，可以成为理想的抗衰老干细胞来源。

干细胞抗衰老的可能机理

干细胞抗衰老除了干细胞本身在组织微环境作用下，多向分化为组织细胞，替代衰老死亡的细胞外，还具有强大的分泌功能，分泌一些生长因子、细胞因子，提升机体抗自由基能力，发挥促进血管生成及细胞增殖分化、抑制炎症反应及趋化性、调节细胞粘附及迁移的功能，刺激组织细胞的再生、修复功能，加速伤口愈合和组织重塑，达到对抗衰老的目的。

01 脂肪干细胞

可分泌多种具有神经保护作用的因子，如金属蛋白酶组织抑制因子-1（The tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及富含半胱氨酸型酸性蛋白（The secreted protein acidic and rich in cysteine,SPARC），通过对AKT Ser473磷酸化的影响，抑制光感受器损伤和视网膜功能障碍后的光致细胞死亡，在视网膜损伤中发挥神经保护作用，有效纠正退行性视网膜病变。

脂肪干细胞分泌的其他细胞因子，如血管内皮生长因子、表皮生长因子、纤维生长因子、抗纤维化的细胞因子等，主要通过促进血管再生与血管稳定、提升皮肤成纤维细胞的功能、免疫调节、中和活性氧等机制发挥作用。还可分化为各种皮肤细胞等[10-11]，是目前抗衰老最具潜力、最实用的新手段。

02 骨髓间充质干细胞

生长因子的缺失可以诱导细胞自噬和衰老，并通相关信号通路的抑制下调细胞干性。骨髓间充质干细胞能够分泌多种生长因子和细胞因子，甚至被比作生长因子工厂。这些生长因子和细胞因子可通过调节间充质干细胞的增殖和分化发挥自分泌作用，大大提高细胞增殖能力，而肝细胞生长因子（Hepatocyte growth factor，HGF）维持着细胞分化潜能[12]，从而促进受损组织和器官的愈合。

骨髓间充质干细胞还可以分泌白细胞介素6（Interleukin 6，IL-6）、IL-12、 IL-14、白血病抑制因子、粒细胞集落刺激因子等造血功能必需的细胞因子，以及胶质源性神经营养因子、神经生长因子等神经营养因子[13]，从多个角度发挥抗衰老作用。

03 妊娠组织来源的间充质干细胞

从胎盘和脐带组织中分离出的间充质干细胞，经体外培养，其上清液中可检测出多种血管生成、伤口愈合相关因子的分泌[14]，包括IL-6、IL-8、转化生长因子β1（Transforming growth factor-β1，TGF-β1）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（Granulocyte-macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）等，为维持体内微环境，以及在创伤和溃疡治疗的临床应用提供了分子基础。

在众多的细胞因子中，具美白作用的有TGF-β等；具抗皱作用的有TGF-β、HGF、VEGF、胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factor，IGF）等；具伤口愈合作用的有VEGF、血小板源性生长因子（Platelet derived growth factor，PDGF）、碱性成纤维细胞生长因子（Basic fibroblast growth factor，bFGF）、HGF等；具抗氧化能力的有HGF、IGF、IL-6、色素上皮细胞衍生因子（Pigment epithelium-derived factor，PEDF）、SOD等[15-18]。在活性因子作用下，可启动皮肤前体细胞修复机制，改善皮肤老化状况，抑制真皮多能干细胞的光老化[19-20]，促进皮肤再生[21]。

综上所述，自我更新、多向分化和旁分泌因子的分泌正是各种干细胞发挥抗衰老作用的再生的机制之所在。

随着越来越多研究结果的公布，我们有望看到干细胞移植可使人们延缓衰老，改善衰老的组织器官，而使这种获益是确定的、持续的、安全的，可以在临床中放心应用仍需要大家的努力。虽然我们仍旧有很多问题需要去解决，但是干细胞移植已经让我们看到了治愈某些疾病的希望。

参考文献：

[1]Cosgrove BD,Gilbert PM,Porpiglia E,et al.Rejuvenation of the muscle stem cell population restores strength to injured aged muscles[J].Nat Med,2014,20(3):255-264.

[2]Song SY,Jung JE,Jeon YR,et al.Determination of adiposederived stem cell application on photo-aged fibroblasts, based on paracrine function[J].Cytotherapy,2011,13(3):378-384.

[3]Overath JM,Gauer S,Obermüller N,et al.Short-term preconditioning enhances the therapeutic potential of adipose-derived stromal/stem cell-conditioned medium in cisplatin-induced acute kidney injury[J]. Exp Cell Res,2016,342(2):175-183.

[4]Altman AM,Abdul Khalek FJ,Seidensticker M,et al.Human tissueresident stem cells

探索干细胞抗衰之路，它是如何“守护青春”的？

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